a. ジギタリスとフロセミド（解答）フロセミドにより血清カリウム濃度が低下し、ジギタリス中毒が起こりやすくなる。
b. テオフィリンとノルフロキサシン（ニューキノロン系抗菌薬）（解答）ニューキノロン系抗菌薬はCYP1A2を阻害するため、これで代謝されるテオフィリンの血中濃度が上昇し、痙攣が誘発される。
４．アンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬の作用機序と臨床的特徴について、両薬を比較して述べよ。（6点） （→2002年度・本−４）
５．エリスロポエチンの作用とその臨床応用について述べよ。（6点）（解答）腎臓は血中の酸素分圧を感知して、酸素圧低下時に遠位尿細管周囲細胞からエリスロポエチンを分泌する。その作用は主として後期赤芽球前駆細胞に働き、その赤血球への分化増殖を促進する。臨床的にはヒトの遺伝子組換え体であるエポエチンアルファとエポエチンベータが、慢性腎疾患に伴う貧血や、治療中のAIDSや癌患者の貧血の治療に用いられている。
６．がんの治療に使われる抗生物質の名前を1つ挙げ、その作用機序について説明せよ。（6点）（解答略･･･適当な抗腫瘍薬の作用機序を説明しておいて下さい）
７．サイアザイド系利尿薬とループ利尿薬の作用機序と臨床応用について、両薬を比較して述べよ。（6点）（解答）サイアザイド系利尿薬は、遠位曲尿細管及び接合尿細管でNa＋/Cl−共輸送を抑制する。また、遠位曲尿細管に負荷されてくるNa＋の増大に伴う、Na＋とK＋の交換反応の亢進によりK＋分泌が増加し、K＋排泄を増加させる。以上の機序によりサイアザイド系利尿薬は、Na＋、Cl−、K＋、Mg２＋と水の排泄を増加させる。中程度の効力のある利尿薬、高血圧治療薬、腎性尿崩症等に用いられるが、長期間の使用により、低カリウム血症、高尿酸血症、高脂血症、耐糖能の低下など高血圧の危険因子を増悪させることがある。ループ利尿薬は、ヘンレ係蹄の太い上行脚の尿細管腔側からNa＋/K＋/2Cl−共輸送系を阻害することにより、Na＋とCl−の再吸収を抑制すると同時に、尿の濃縮機構を抑制する。その結果、糸球体濾過量の20〜30％の水・NaCl??を尿中に排泄させ、強力な利尿効果を起こす。またプロスタグランジンの生成を促進して腎血流量の増加とレニン分泌の増加を起こすことも、利尿効果の一因と考えられる。臨床的には、肝硬変、腹水、腎不全、心不全に伴った浮腫の治療やうっ血性心不全による肺うっ血に有効である。副作用としては急性の脱水及び電解質喪失、聴覚障害等があげられる。
臨床薬理学 平成１４年度本試験１．いずれかを選んで論述せよ。（6点） a. 臨床薬効評価における3つのバイアス（偏り）を挙げ、それをコントロールする科学的方法について説明せよ。（解答）１）病状の自然寛解･悪化による個体内変動。比較試験を行う。２）年齢･性別など個体の特性及び病態の特性による個体間変動。無作為化比較試験を行う。３）心理的･主観的評価の偏りによる評価変動。二重盲検法を行う。
b. ヘルシンキ宣言に則って臨床試験を実施するために必要不可欠な3つの条件を挙げ、説明せよ。（解答）１）正確なプロトコル作成と記録の保存による、研究の科学性及び信頼性の確保。２）インフォームドコンセント３）IRB（治験審査委員会）等、第三者的委員会による審査と承認。
２．次の薬物のいずれかを選び、それによる薬害事件について述べよ。（6点） a. キノホルム b. サリドマイド c. ソリブジン（解答） a. キノホルム 1900年から製造･販売された殺菌薬で、戦後日本では普通の胃腸症状に多用された。SMONと呼ばれる腹部症状を伴う神経障害を副作用としたが、1970年までSMONの原因がウイルスと考えられていたため、SMONの病原微生物を殺す目的でキノホルムの使用が継続され、日本の薬害史上最多の被害者を出すこととなった。
b. サリドマイド 1957年、西ドイツで発売された鎮痛･鎮静剤で、妊娠初期に服用すると胎児に四肢短縮等の奇形が発生した。アメリカでは販売が承認されなかった一方、日本では1958年から1962年まで発売され、西ドイツについで世界第2位の数の被害者を出した。生殖毒性のデータが不十分のまま発売が許可されたことが最大の問題で、以後、薬物の催奇形性に関する研究が促された。
c. ソリブジン 1993年に発売された帯状疱疹の内服治療薬だが、フルオロウラシル系抗腫瘍薬との併用で15名の死亡例を含む重篤な副作用が現れた。薬務行政、医薬品開発、製薬企業の姿勢、医薬品情報の提供の仕方、医師・薬剤師の教育、医薬分業など多くの領域に問題を提起した薬害事件である。
３．次の組み合わせで起こりうる薬物相互作用について述べよ。（各3点） a. グリベンクラミドとベザフィブラート（解答）アルブミン結合部位における競合により、遊離型グリベンクラミドが増加し、低血糖を誘発する。
b. ニトログリセリンとクエン酸シルデナフィル（解答）ニトログリセンのグアニル酸シクラーゼ活性の亢進と、クエン酸シルデナフィルのホスホジエステラーゼ阻害により、血管平滑筋細胞内cGMP濃度が上昇し、併用すると急激な血圧低下・循環不全を招く。
４．高血圧症の治療に用いるアンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬について、それぞれの作用機序と特徴を述べよ。（6点）（解答）アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、血管壁のアンジオテンシン�供�A�供忙裟犬鯀乏欧垢襪海箸如�A�兇�もつ血管平滑筋収縮作用を抑制する（昇圧作用の抑制）。それと同時に、ACEと同一であるグラジキニン分解酵素キニナーゼ�兇鯀乏欧垢襪海箸如▲屮薀献�ニン、さらにはPGやNOの増量をきたし、血管拡張作用を促進する（降圧作用の促進）。ブラジキニンの増加に関連して、副作用として空咳が高頻度に見られる。アンジオテンシン�脅�容体拮抗薬は、AT1受容体シグナルを特異的に阻害して、ACE阻害薬と同様のA�兇砲茲訃紺戯醉僂鰺淦�するが、キニナーゼ�兇�AT2受容体シグナルは阻害しない。AT2は増加したA�兇砲茲螻萓�化されるので、NOの遊離が促進し血管平滑筋は弛緩する。またACE阻害薬と異なり、キマーゼにより産生されるA�兇虜醉僂睛淦�する。ブラジキニンの増加がないため、ACE阻害薬で見られる空咳等の副作用は見られない。
５．免疫系におけるサイトカインの役割について述べよ。（6点）（解答）サイトカインは、免疫系において、マクロファージによる抗原認識から、Tリンパ球の助けによってBリンパ球からの抗体産生にいたる各段階の経路に働いて、細胞間の情報伝達や刺激、抑制の両方向に作用を及ぼす。（さらに詳細はtext p.199の図等により説明してください）
６．次の抗腫瘍薬の作用機序について述べよ。（6点） a. アルキル化薬（解答）体内で強い電子親和性を示し、DNAをアルキル化し共有結合を形成することによってDNAに重篤な損傷を引き起こす。これにより正常なDNAの複製を阻害し細胞死させる抗腫瘍薬である。
b. 代謝拮抗薬（解答）代謝拮抗薬は核酸や蛋白合成過程で生成される代謝物と類似の構造を持つ低分子化合物であり、正常な代謝物と見誤られて細胞に取り込まれ、核酸合成にかかわる酵素を阻害したり、核酸に組み込まれて誤った情報を作り出しDNA合成を阻害する。
c. 抗腫瘍性抗生物質（解答）DNAらせんと結合し、DNA合成の抑制、DNA鎖の切断などの作用をもつ。さらに酵素反応によるフリーラジカル中間体を生成して、細胞を傷害する作用も抗腫瘍効果に関与する。
７．ナトリウムチャンネルに対する局所麻酔薬の２つの作用様式（tonic inhibition と phasic inhibition）について説明せよ。（6点）（解答）tonic inhibitionとは、ナトリウムチャネルの静止状態への一定の抑制である。phasic inhibitionとは開口状態のナトリウムチャネルの抑制で、細胞膜を介して細胞内に取り込まれた局所麻酔薬が開口状態のナトリウムチャネルのαサブユニットの�献疋瓮ぅ�S6の疎水性アミノ酸と相互作用することにより、Na＋の流入を阻害する。
８．
（１枚目）１． 臨床試験におけるインフォームド・コンセントの必要性について述べよ。（５点） 書き方は色々あると思います。以下のようなポイントを踏まえて自分なりに作文すればよいかと。・ 動物実験だけでは不十分で臨床試験は避けられない。・ だが人体実験であってはならない。（被験者の人権を保護する重要性）・ ニュルンベルク綱領をうけたヘルシンキ宣言に「インフォームド・コンセントを得る」ことが規定されている。・ 現在の新ＧＣＰでは同意を得るべき内容も細かく定められている。 なおインフォームド・コンセントは被験者の人権保護のための最重要条件であり、「十分な説明を受け、理解し、納得した上での同意」である必要がある。また同意しない自由、いつでも同意を撤回できる自由が保障される。ということもついでにおさえておきましょう。
２． サリドマイド薬害事件について述べよ。（５点） 西ドイツで開発、発売された鎮痛・鎮静薬。妊娠初期に内服すると、胎児に四肢短縮（いわゆる「アザラシ肢症」）をはじめとする様々な奇形が発生。日本では副作用判明後もしばらく販売が続き、西ドイツに次ぐ被害者を出した。一方アメリカでは安全性に疑問が持たれ、発売が許可されなかったために被害は最小限に抑えられた。 生殖毒性のデータが不十分なまま発売が許可されたことが最大の問題であり、これを契機として薬物の催奇形性に関する研究が促進された。 しかしサリドマイドは、ハンセン病などの治療薬として今日再び用いられつつある。
（２枚目）３． 薬物動態学的相互作用と薬力学的相互作用の例を一つずつ挙げ、説明せよ。（５点） 薬物動態学的相互作用とは、作用部位における薬物濃度に影響を与える相互作用のことで、（１）吸収過程での相互作用、（２）分布過程での相互作用、（３）代謝過程での相互作用、（４）排泄過程での相互作用に分けられる。 このうち、薬物相互作用で最も一般的なのは代謝過程での相互作用で、薬物を代謝するCYPに影響（阻害または誘導）することによる。例えば、気管支拡張薬のテオフィリンとニューキノロン系抗菌薬のノルフロキサシンを同時投与すると、ニューキノロン系抗菌薬がCYP1A2を阻害するため、これで代謝されるテオフィリンの血中濃度が上昇、作用が増強されて痙攣が誘発される。 薬力学的相互作用とは、標的分子への作用以降の過程に影響を与える相互作用をいう。発生部位は受容体から薬物作用発現まで多岐にわたる。作用機序が異なり効果が同じ薬物同士は、積極的に併用して相互作用を利用する。 例えば、ニトログリセリン（硝酸薬）とクエン酸シルデナフィルを併用すると、ニトログリセリンはNO産生を介したグアニル酸シクラーゼ活性化により、クエン酸シルデナフィルはホスホジエステラーゼの阻害により、それぞれcGMP濃度を上昇させるので、血管を強く拡張させ、急激な血圧低下・循環不全を招く。
４． 抗狭心症薬としてのβ遮断薬とカルシウム拮抗薬について、作用機序と使用目的の違いを明らかにしながら説明せよ。（５点） β1受容体の豊富な心臓では交感神経系の亢進によって、心拍数増加、心筋収縮力増加、および心筋代謝の亢進が起きて酸素消費量が増加する。β遮断薬は主に心仕事量を減少することによって労作狭心症に有効となる。さらに、徐脈によって心拡張期を延長するため、心筋への血液流入時間を延長して血流量を延長させる。頻脈を伴う場合や労作狭心症には著効を示す。 長期投与では血圧降下をもたらして間接的に後負荷を減少する他、冠血流の再配分によっても抗狭心症作用を示す。 カルシウム拮抗薬は細胞膜の電位依存性Ｌ型Ca2+チャネルに特異的に結合し、Ca2+の細胞内流入を阻止する。これにより血管平滑筋の弛緩を引き起こし、強く血圧を下げて後負荷を減少させる上、抗スパズム作用を持つため、安静狭心症発作の予防には特に効果がある。
（３枚目）５． カリウム保持性利尿薬を二つ挙げ、それらが他の利尿薬と併用される理由を作用機序にもとづいて説明せよ。（５点） カリウム保持性利尿薬にはスピロノラクトン（抗アルドステロン薬の１つ）やトリアムテレンがある。 抗アルドステロン薬はアルドステロンが集合管でNa+の再吸収、K+,H+の分泌を促進するとき、アルドステロンが結合する受容体に結合して、アルドステロンの作用に拮抗する。 トリアムテレンは遠位曲尿細管、接合尿細管および集合管の主細胞でのNa+チャネルを抑制する。その結果、管腔内電位は0mVに近づき、この電位に依存して分泌されるK+は分泌が減少する。 利尿薬は程度の大小はあるものの、Na+排泄量の増加に伴ってK+の排泄増加をきたし、低カリウム血症を起こす。K+の排泄を最小限にし、低カリウム血症を防ぐためにカリウム保持性利尿薬が用いられる。
６． 消化性潰瘍に用いられる攻撃因子抑制薬と防御因子増強薬について、例を挙げて説明せよ。（５点） 攻撃因子には胃酸、ヘリコバクター・ピロリ菌、ストレス、喫煙などが挙げられる。また防御因子には粘液、粘膜血流、プロスタグランジンが挙げられる。 攻撃因子抑制薬（１） 制酸薬（胃酸を中和、炭酸水素ナトリウム（重曹）など）（２） ヒスタミンH2受容体阻害薬（間接的にH-K,ATPaseを阻害、シメチジンなど）（３） ガストリン受容体阻害薬（同上、セクレチンなど）（４） ムスカリンM1受容体阻害薬（同上、ピレンゼピンなど）（５） H-K,ATPase阻害薬（胃酸分泌を抑制、オメプラゾールなど）（６） ヘリコバクター・ピロリ菌の完全除去（アモキシシリン、クラリスロマイシン、H+ポンプ阻害薬の三剤併用療法） 防御因子増強薬（１） スクラルファート（蛋白質と結合し胃粘膜保護層を形成）（２） テプレノン（高分子糖タンパク質の合成を促進）（３） スルピリド（粘膜の血流を増加させる）（４） プロスタグランジン製剤（血流増加と粘液分泌促進）
（４枚目）７． 副腎皮質ステロイドホルモンの副作用を列挙し、併用するとき特に注意すべき薬物について理由とともに述べよ。（５点） まず、免疫抑制作用に伴う抗炎症作用は対症療法であり、原病を治すことはないことを認識しておかねばならない。また、副作用には以下のようなものがある。・ 感染症の増悪…感染防御機能の低下による。・ 消化性潰瘍…胃酸分泌の亢進による。・ 糖尿病…糖質コルチコイドとしての作用による。・ 血栓・動脈硬化・ 骨粗鬆症・骨折…骨芽細胞の抑制などによる。・ 視床下部、下垂体、副腎皮質系機能の抑制…ＡＣＴＨ分泌を抑制する。・ 水電解質代謝異常 併用に注意すべき薬剤としては、作用が同じ免疫抑制剤、作用が相反する糖尿病薬などが挙げられる。また、ワルファリンとの併用では、（ステロイドは血液凝固能を増大させるため）ワルファリンの効果を減弱したり、消化性潰瘍の誘発＋血液凝固阻害により消化管出血を起こしやすくしたりする。
８． 宿主細胞と微生物の構造や機能の違いを説明しながら、抗細菌薬の作用点と作用機序について述べよ。（５点）（１） 細胞壁合成阻害剤…βラクタム系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質など 微生物のほとんどは細胞壁を持ち、宿主細胞はこれを持たないので、細胞壁合成阻害剤は選択性の高い抗細菌薬である。（２） 核酸合成阻害剤…リファンピシン、キノロン類など（３） 蛋白質合成阻害剤…マクロライド系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質など 宿主（動物）細胞のリボソームは、６０Ｓの大サブユニットと４０Ｓの小サブユニットからなるのに対し、細菌のリボソームは５０Ｓの大サブユニット、３０Ｓのサブユニットからなる。このため、これらのサブユニットを阻害すれば、細菌の蛋白合成のみを選択的に阻害できる。３０Ｓサブユニットを阻害する抗生物質の代表がアミノグリコシド系、５０Ｓサブユニットを阻害するものの代表がマクロライド系抗生物質である。（４） 葉酸合成阻害剤…サルファ剤など ＤＮＡ合成には葉酸が必須であるが、これを吸収に頼る宿主に対し、細菌は自ら合成してまかなっている。つまり、葉酸合成を阻害すれば細菌のみのＤＮＡ合成を抑制できることになる。
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