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免疫移植 / H12本

免疫・移植の臨床　平成１２年度本試験 １．表１は、同種骨髄移植後の急性ＧＶＨＤ（中等症以上）の頻度を示しています。この表から言えることを５つ記せ。 表１

ＨＬＡ適合度 ＧＶＨＤ予防法 日本（％） 米国（％） 血縁者間移植 　　遺伝子型適合（兄弟間移植） ＭＴＸ 27 34 ＣＳＰ 31 54 ＭＴＸ＋ＣＳＰ 5 33 　　表現型適合（親子間移植） ＭＴＸ＋ＣＳＰ 25 37 　　一座不適合 ＭＴＸ＋ＣＳＰ 47 61 非血縁者間移植 　　適合 ＭＴＸ＋ＣＳＰ 32 78

＜解答＞ （１）日本のほうが、米国に比べて急性ＧＶＨＤの発症頻度が低い。 （２）遺伝子型適合による移植での結果を見ると、ＭＴＸ、ＣＳＰ単剤投与より、ＭＴＸ＋ＣＳＰ２剤投与のほうが、急性ＧＶＨＤの発症頻度が低い。 （３）同じ予防法（ＭＴＸ＋ＣＳＰ）で比較すると、日本でも米国でも遺伝子型適合（兄弟間移植）が一番急性ＧＶＨＤ発症率が低い。 （４）日本では、同じ予防法（ＭＴＸ＋ＣＳＰ）で比較すると、血縁者間一座不適合での移植の場合が一番急性ＧＶＨＤ発症率が高い。 （５）米国では、同じ予防法（ＭＴＸ＋ＣＳＰ）で比較すると、非血縁者間ＨＬＡ適合での移植の場合が一番急性ＧＶＨＤ発症率が高い。 ＜解説＞ ＧＶＨＤ（graft versus host disease）：移植片対宿主病移植骨髄中のリンパ球やその前駆細胞が宿主を非自己と認識して攻撃する病気のことです。これには急性ＧＶＨＤと慢性ＧＶＨＤの２種類があり、前者は移植後２週間ころに、後者は移植後約３ヶ月ころに、皮膚の紅皮症、発熱、下痢、黄疸などで発症します。これらに対しては、副腎皮質ステロイドやシクロスポリンなどの投与を行います。 ＭＴＸ：メトトレキサート。葉酸代謝拮抗性免疫抑制。 ＣＳＰ：シクロスポリン。Ｔ細胞のサイトカイン産生抑制による免疫抑制。 ＨＬＡが一致しているのに、何故拒絶反応が起こるのでしょうか。それはＨＬＡを規定している遺伝子は第６番染色体にあり、染色体は２本のペアになっているので、対立遺伝子が存在し、表現型が同じでも遺伝子型は一致しない場合があります。骨髄移植に際して一致させているＨＬＡは原則として表現型なので、遺伝子レベルでは異なる可能性が十分にあり、この微妙な違いが拒絶反応を引き起こすのです。 その為、単一民族国家に近い日本に比べ、米国のＧＶＨＤ発症率は高くなっています。

２．図1は、移植のタイプおよびＧＶＨＤ発症と移植後白血病再発の関係を示した図です。この図から、言えることを３つ記せ。

（１）同種骨髄移植と比べて、同系骨髄移植は移植後白血病再発率が高い。即ち対立遺伝子が異なる可能性の低いほうが、再発率が高いということが分かる。 （２）同種骨髄移植の中では、Ｔ細胞除去骨髄移植が白血病再発率が高い。即ちＧＶＨＤを引き起こす原因と言われているＴ細胞を除去すると、再発率が高くなるということが分かる。 （３）急性ＧＶＨＤ、慢性ＧＶＨＤ、それと両方発症した場合を比較すると、再発率が高い順に並べて、急性ＧＶＨＤ＞慢性ＧＶＨＤ＞両方発症となる。これはＧＶＨＤがより重症化している時のほうが再発率が低くなるということが分かる。 ＜解説＞ 移植に際して輸注されたリンパ球が残存白血病細胞を攻撃することで、移植後再発率が低くなることが分かっています。これをＧＶＬ（graft versus leukemia）効果と呼んでいます。従って、いかにして重篤なＧＶＨＤを起こさずにＧＶＬ効果を引き出すことが出来るかが課題となっています。（ＳＴＥＰ感染症・血液ｐ．２５９〜２６０参考） 図１

３．輸血後ＧＶＨＤの予防法を２つ記せ。 （１）白血球除去フィルターで白血球の混入を防ぐ （２）輸血する血液に放射線照射し、リンパ球数を減らしたり、その機能を抑制したりする。 ＜解説＞ 授業では、全てのＴ細胞を取り除くと、ドナーの造血幹細胞がレシピエントのリンパ球に攻撃され排除されてしまうので、移植片がレシピエントに生着するためには最低でも５×10^5cells/kg in the graftが必要だ、とのことです。

４．臍帯血バンク・移植の利点と問題点を２つずつ列記せよ。 利点 ・ドナーの負担がほとんどない ・移植までの時間が短い ・ＣＭＶなどの感染症のリスクが低い ・ＧＶＨＤが軽い 問題点 ・ドナープールを作っておかなければならない。 ・採取量に限界がある ・出生早期の不顕性疾患が移行する可能性がある ・造血能回復の遅延 ・腫瘍性疾患に対する治療効果（ＧＶＬ効果）が期待できないのではないか

５．正しいものに○をつけよ。 （　）視床下部・下垂体・副腎系は一般に免疫系に抑制的に働く （　）炎症性サイトカインは視床下部・下垂体・副腎系を活性化する （　）炎症性サイトカインは一般に性腺系を活性化する （　）視床下部・下垂体・甲状腺系は一般に免疫系を活性化する （　）成長ホルモンは免疫系を一般に活性化する （　）炎症性サイトカインは一般に視床下部・下垂体・甲状腺系を抑制する ＜解答・解説＞ １．○：視床下部・下垂体・副腎系では副腎皮質ステロイドの分泌を促進し、副腎皮質ステロイドは免疫系を抑制する働きがあります。 ２．○：炎症性サイトカインは視床下部・下垂体・副腎系を活性化して免疫抑制作用をもつ副腎皮質ステロイドの放出を促進させる。これは免疫反応の暴走に歯止めをかけるフィードバック作用であると考えられます。ＨＰＡ系の活性化の鍵はコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）を産生する室傍核細胞にあります。 ３．×：代表的な炎症性サイトカインであるＩＬ−１は、ＩＬ−６やＴＮＦ−αなどと同様に、ＣＲＨの分泌を促す（上述したとおり）。このＣＲＨを介して甲状腺系や性腺系に対して抑制的に作用します。 ４．○ ５．○ ６．○：ネガティブフィードバックですかね？

６．正しいものには○、誤っているものには×を（　）内に記入しなさい。 １．胎児・胎盤系は母体に対して父系抗原を有する半同種移植片である。（　） ２．プロゲステロンはＴｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化を促進する。（　） ３．Ｔｈ２細胞から産生されるエストロゲンはトロホブラストを刺激する。（　） ４．流産や妊娠中毒症においてはＴｈ１細胞の活性が増加している。（　） ５．絨毛細胞が発現するＨＬＡ−Ｇ抗原によりＮＫ細胞からの攻撃が回避される。（　） ６．血液型不適合妊娠ではＩｇＭ抗体が胎盤を通過するために溶血を起こす。（　） ７．習慣流産の原因として抗リン脂質抗体症候群を考慮することが重要である。（　） ８．抗リン脂質抗体症候群では低容量アスピリンとヘパリンを併用する。（　） ９．抗精子抗体を保有する女性不妊症では体外受精・胚移植が有効である。（　） １０．顕微授精は抗精子抗体を保有する男性不妊症に有効である。（　） ＜解答・解説＞ １．○：妊孕現象は、母体にとって父系抗原を有する半同種移植片semiallograft＝異物である妊卵、胎児・胎盤系が免疫学的に拒絶されることなく、生着・発育する現象です。 ２．○：妊娠黄体ならびに胎盤から産生されたプロゲステロンはＴｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化を促進します。 ３．×：Ｔｈ２細胞から産生されるＩＬ４、ＩＬ６（×エストロゲン）はトロホブラストからのｈＣＧ放出を促進し、ｈＣＧは妊娠黄体からのプロゲステロン産生を亢進します。 ４．○：妊娠時はＴｈ２細胞がＴｈ１細胞に対し、優位となっている。流産や妊娠中毒症では、Ｔｈ１細胞が活性化されているとの報告があります。 ５．○：絨毛細胞はclassical ＨＬＡ抗原を発現しておらず、多型性に乏しいnon-classical ＨＬＡ抗原であるＨＬＡ−Ｇ抗原を発現しています。この特異な抗原性が、絨毛細胞をＮＫ細胞からの免疫的攻撃を阻止するメカニズムである可能性があります。即ち、ＨＬＡ−Ｇ抗原はＮＫ細胞上のkiller inhibitory receptorを刺激して、ＮＫ細胞の攻撃を回避している可能性があります。 ６．×：胎盤を通過するのはＩｇＧ抗体です。（ＩｇＭ抗体は通過出来ません。） ７．○：その通りです。 ８．○：病態が不明なことが多く、治療方針は決まっていないが、低用量アスピリン療法、ヘパリン療法を行うとプリントに書いてあります。 ９．○：女性では抗精子抗体のない体外環境で受精を成立させるため、有効。 １０．○：顕微授精＝卵細胞内精子注入だと思うので、正解だと思います。

７．胎児・新生児の免疫に関する記述のうち正しいものに○、誤ったものに×を記せ。 （　）Ｔ細胞は胸腺において抗原認識の多様性、ＭＨＣ拘束性、および自己寛容性を獲得する。 （　）新生児は成人に比して好中球走化能が低く、補体価も十分でないため敗血症や膿皮症をおこしやすい。 （　）新生児は母乳より分泌型ＩｇＡ、胎盤を介してＩｇＧを受動免疫として賦与される．したがって、この時期の高ＩｇＧ血症も移行抗体によることが多い。 （　）２歳未満の児では、莢膜多糖体を有する細菌（encapsulated bacteria）に対する感染防御抗体の産生がよくない。 （　）未熟児の末梢Ｔ細胞のCD4/CD8比は低く、CD45RA陽性細胞が少ない。ＰＨＡ反応も成人より不良である。 ＜解答・解説＞ １．○ ２．○ ３．○ ４．○：莢膜多糖体を有する細菌＝グラム陰性桿菌のインフルエンザ桿菌、髄膜炎菌、肺炎球菌などに対する感染防御抗体としてＩｇＭがあり、ＩｇＭはオプソニン活性により感染防御の役目を果たす。 ５．×：全く逆。ＰＨＡとは、Ｔリンパ球を増殖させるphytohemagglutininというマイトジェン（＝休止期にあるリンパ球を抗原非特異的に刺激して芽球化させ、分裂増殖を促す物質）の一種。

８．旧来からの梅毒反応（ＳＴＳ，あるいはWassermann反応)と抗リン脂質抗体症候群の抗原性について述べなさい。 ＜解答＞ 抗リン脂質抗体症候群である場合、梅毒抗原に対する反応（ＴＰＨＡ）が陰性であるにも関わらず、脂質抗原（カルジオリピン抗原）と反応する抗体が陽性となる、梅毒血清反応の生物学的偽陽性（ＢＦＰ）となる。 ＜解説＞ 抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome＝ＡＰＳ）とは、血中に抗リン脂質抗体が証明され、動静脈血栓症、習慣性流産、血小板減少をきたす自己免疫疾患である。この症候群は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患に合併することが多い。

９．下記のキーワードを利用して、腫瘍局所における樹状細胞の腫瘍抗原認識から所属リンパ節における細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の誕生および腫瘍細胞排除までのシナリオを説明しなさい（図で示しても良い）。 　キーワード：腫瘍細胞，内在性抗原，外在性抗原，樹状細胞，抗原提示細胞，貪食，輸入リンパ管，ケモカインレセプター，抗原ペプチド，腫瘍，組織適合遺伝子複合体産物（ＭＨＣ），Ｔ細胞レセプター，ＭＨＣ class�喫�子，ＭＨＣ class�曲�子，ＣＤ８陽性Ｔ細胞，ＣＤ４陽性Ｔ細胞，サイトカイン，インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ），インターロイキン−１２（ＩＬ−１２），細胞傷害性Ｔ細胞，ＭＨＣ／抗原複合体，Ｔ細胞の活性化 ＜解答例＞ 　腫瘍は抗原性が不均一なため、それに対応する免疫も様々な反応をして対応する。 　腫瘍細胞が外在性抗原となる場合、それを樹状細胞が貪食・分解し、抗原プロセッシングを行いつつ、所属リンパ節の輸入リンパ管に到達し、抗原ペプチドを組織適合遺伝子複合産物（ＭＨＣ）の１つであるＭＨＣ class�曲�子と結合させ、ＭＨＣ／抗原複合体として細胞表面に抗原提示する。これをＣＤ４陽性Ｔ細胞が認識し、Ｔ細胞の活性化が起こる。

　まず活性化したＣＤ４陽性Ｔ細胞のうちで、Ｔｈ１細胞は主にサイトカインであるインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）やＩＬ−２を産生し、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の分化、活性化を行う。この活性化されたＣＤ８陽性Ｔ細胞は細胞傷害性Ｔ細胞となり、腫瘍細胞をパーフォリンなどの膜傷害性糖タンパクで破壊したり、腫瘍細胞のFas抗原に結合してアポトーシスを誘導したりして破壊する。

腫瘍細胞が内在性抗原となり、その分解産物がＭＨＣ class�喫�子に結合してＭＨＣ／抗原複合体として細胞表面に表出されている場合は、それをＣＤ４陽性Ｔ細胞が認識し、Ｔ細胞の活性化が起こる。それ以降のメカニズムは上述した通り。

尚、最近では抗原提示細胞によって産生されたインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）により、癌抗原感作Ｔ細胞におけるケモカインレセプターの発現が亢進され、このケモカインレセプターがさらに癌局所で産生されたＭＩＰにより刺激を受け、Ｔ細胞の腫瘍周辺血管への接着能が高くなり、その結果腫瘍部への遊走能が高まることが分かっている。

＜解説＞ なお、ＭＨＣ class�喫�子の発現が低い腫瘍細胞も存在する。このような場合はＮＫ細胞が認識、破壊に大きく貢献している。詳しくは戸田新細菌学改訂第３２版ｐ３３９を参照してください。

１０． １．ＨＩＶの感染経路について記せ。 性行為、ＨＩＶに汚染された血液の受注（輸血など）、母子感染

２．ＡＩＤＳ発症と確定診断される日和見感染症を？つ記せ。 カリニ肺炎、カンジダ症、ＣＭＶ、カポジ肉腫など

３．ＨＩＶ感染患者の治療について述べよ。 逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害薬の併用療法（ＨＡＡＲＴ療法） ＜解説＞ きわめて強力な抗レトロウイルス治療highly active antiretroviral therapy（ＨＡＡＲＴ）」が登場して以来、ＨＩＶ感染者は、複数の抗ＨＩＶ剤を組み合わせて服薬している場合が多い。３剤（ヌクレオシド類似体２剤＋プロテアーゼ阻害剤１剤）併用により、単剤投与に比べて薬剤耐性ウイルスの出現が抑制される。（戸田新細菌学改訂第３２版ｐ．２７３より）

１１．以下の文章の内、正しいものの番号に○印をつけよ。 １．（　）細胞性免疫とはＢ細胞による抗体産生系による生体防御機構をさす。 ２．（　）ＩＬ−４は液性免疫を誘導する。 ３．（　）脾臓摘出術後は，特に莢膜を有する細菌による敗血症を起こすリスクが高い。 ４．（　）遺伝性家族性の血球貪食症候群は、多くが乳児期に発症し予後不良である。 ５．（　）Toxic Shock Syndromeおよび新生児ＴＳＳ様発疹症は、Ａ群レンサ球菌由来のスーパー抗原であるＴＳＳＴ−１が関与していることで共通している。 ＜解答・解説＞ １．×：細胞性免疫はマクロファージ、ＣＴＬなどの細胞による生体防御機構。 ２．○：ＩＬ−４は休止中のＢ細胞に作用して増殖を促す因子として同定されました。（戸田新ｐ．３８８より） ３．○：莢膜を有する細菌は感染に際し、食細胞の食菌作用に抵抗性を持ち、自然免疫のみでは排除しにくい。このような細菌には、ＩｇＭを中心とするオプソニン効果が非常に重要で、抗体産生を促進しなければならない。ここで、このような細菌（抗原）が直接血管系に入った場合、脾臓の辺縁帯に存在する樹状細胞によって抗原処理され、抗体産生が促進されるので、脾臓を摘出した場合には抗原産生が菌の増殖に追いつかず、敗血症になるリスクが高くなる。（戸田新ｐ．４７莢膜のところを読んでね） ４．○：いろいろ調べたけど、教科書には載ってないし、授業中に言ったのかな？プリントにも載ってないし。ネットで調べたら英文論文にどうやらそれらしき文章発見。化学療法を用いても予後は非常に悪く、５年生存率が１０％と書いてあるんだけど。 （http://www.mednet.gr/eae/haema/h32-6.htm参照） ５．×：ＴＳＳは黄色ブドウ球菌が産生するＴＳＳＴ−１が関与しており、新生児ＴＳＳ様発疹症はＭＲＳＡと関連している。Ａ群レンサ球菌が原因になるのはToxic shock like syndrome（ＴＳＬＳ）です。

１２．Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞の機能をそれぞれ簡単に述べよ。 Ｔｈ１細胞：細胞性免疫、ＩＬ−２、ＩＮＦ−γの産生 Ｔｈ２細胞：液性免疫、ＩＬ−４，５，１０の産生、免疫グロブリン生成に関与

１３．血球貪食症候群Hemophagocytic lymphohistiocytosis（ＨＬＨ）でみられる主な臨床症状、検査所見を４つ以上あげよ。 １．発熱（ピーク時が３８．５度以上、７日間以上の持続） ２．脾腫（肋骨下３ｃｍ以上） ３．血球減少（骨髄が低形成でなく、末梢血でも２〜３系統の減少） ４．ヘモグロビンが9.0g/dl以下

１４．経胎盤性獲得性胎児・新生児自己免疫疾患を３つあげよ。 １．新生児ループス ２．新生児Basedow病 ３．新生児溶血性貧血 ４．重症筋無力症 ５．新生児ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病）

１５．正しいものはどれか。ａ−ｅより正しい組み合わせを選べ。 １．心理・社会的ストレスにより免疫機能が抑制されることがある。 ２．喪失体験、対人ストレスなどにより口唇ヘルペスが再発することがある。 ３．うつ病では、ＰＨＡ反応が上昇していることが多い。 ４．自然災害は、ストレッサーとして作用することはない。 ５．乳癌では、「前向き」に病気を受容している患者は予後不良であることが多い。 ａ．（１，２）　　ｂ．（２，３）　　ｃ．（３，４）　　ｄ．（４，５）　　ｅ．（１，５） ＜解答・解説＞ 解答：ａ 解説：ストレスで免疫は抑制されるということが分かっていれば解けます。ＰＨＡ反応は上述しています。

１６．正しいものはどれか。ａ−ｅより正しい組み合わせを選べ。 １．神経系と免疫系はそれぞれ独立したシステムで動いており、相互作用はない。 ２．神経系と免疫系は共通の情報伝達物質、受容体機構をもつ。 ３．発熱を誘導する代表的サイトカインとしてＩＬ−１とＩＬ−６がある。 ４．視床下部を破壊しても免疫機能はまったく影響を受けない。 ５．脳幹網様体を破壊すると遅延型過敏反応は抑制される。 ａ．（１，２）　　ｂ．（２，３）　　ｃ．（３，４）　　ｄ．（４，５）　　ｅ．（１，５） ＜解答・解説＞ 解答：ｂ 解説：神経系、免疫系はそれぞれ相互作用しており、その協調によって人体のホメオスタシスが維持されています。従って１、２、４は×、○、×です。３はその通り。５はよく分かりませんが選択肢より×。

１７．以下の内、肝移植の禁忌とならないものを１つ選べ ａ．転移性肝癌 ｂ．原発性肝癌 ｃ．進行した心肺腎障害 ｄ．肝胆道系以外の重症感染症、敗血症 ｅ．ＡＩＤＳ発症者 ＜解答＞ｂ ＜解説＞ 転移性肝癌だと、肝臓移植する前に原発巣をどうにかしたほうがよいでしょう。進行した心肺腎障害では手術に耐えられないでしょう。重症感染症、敗血症も同様。ＡＩＤＳ発症者に肝移植しても、根本的治療とはならないのでは。

１８．以下の内、劇症肝炎の肝移植適応基準項目として不適当なものを１つ選べ ａ．患者年齢＞45歳 ｂ．急性型（黄疸から脳症発症まで１０日以内） ｃ．プロトロンビン時間（％）＜１０％ ｄ．総ビリルビン値≧18mg/dl ｅ．直接ビリルビン／総ビリルビン比≦0.67 ＜解答＞ｂ ＜解説＞初発症状から脳症発現までの日数が１１日以上（亜急性型）が適応基準らしいです。つまり亜急性型（初発症状から脳症発現まで１１日以上）なら正解。以上の５項目のうち、２項目以上を満たす場合は、肝移植を行う。（http//www8.ocn.ne.jp/~halfboil/criteria/tab-b10.html参照）

１９．肝移植に関して正しいものを２つ選べ ａ．肝移植では、ＨＬＡの適合したドナーが選択される。 ｂ．最近の移植後の１年生存率は５０％前後である ｃ．日本ではこれまで約１０００例が行われており、大部分は生体移植である。 ｄ．血液型不適合移植の場合、成人例では肝生着率は約３０％である。 ｅ．門脈血栓症は肝移植の禁忌である。 ＜解答＞ ｃ、ｅ？ ＜解説＞ ａは誤り。肝移植では「血液型」の適合したドナーが選択されます。 ではｂｃｄのうちどれが○か、ということになりますが、この点は自信がありません。 ただいくら何でも１年生存率が５０％は低すぎると思います。手持ちの教科書で1988年時点の欧州での１年生存率が７０％を超えてますし。よってｂは×。 ｃは00年度時点では○である可能性があります。（94年度までで200例ほどらしいので）ただこれが○かどうかを議論するのはばからしいので、今年7月までに生体肝移植が2800例(うちドミノ12例)、脳死肝移植が25例施行されていることを頭に入れておきましょう。 ｄについては資料が見つからなかったのでわかりません。 ｅは多分○。肝移植の相対的禁忌として門脈血栓があげられています。 （http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/surg2/www/group/livertranspl/patient/tspl.html）

２０．サイトメガロ感染につき間違ったものを２つ選べ ａ．サイトメガロウイルスはＤＮＡウイルスである。 ｂ．日本人成人は９０％が抗体陽性である。 ｃ．サイトメガロ感染の診断にはＩｇＭ抗体の測定が有用である。 ｄ．サイトメガロ感染症の治療には抗ウイルス薬のアシクロビルが有効である。 ｅ．肝移植後のサイトメガロ感染症の致命率は５０％である。 ＜解答＞ ｄ、ｅ ＜解説＞ ａ．ＣＭＶはＤＮＡウイルスです。 ｂ．日本人成人は８０〜９０％抗体陽性です。 ｃ．その通り。 ｄ．は明らかに間違い。無効です。（戸田新ｐ．２７６参照） ｅ．ということは２つ目の間違いはｅなんですかね？

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