過去門薬理 - zephy

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過去問より

（１）老人に対しての投薬量の注意点を５つ挙げよ。 ①用量は少な目から始める。②薬の数は最小限にする。③用法を簡略化する。 ④対症療法薬は早期に中止する。⑤併用薬に注意する。

（４）CYPについて知るところを書け。主に肝臓において脂溶性の薬の代謝に重要な役割を持つ薬物代謝酵素のことで、酸化反応により脂溶性の薬が水溶性の代謝物となり尿中や胆汁中へ排泄されやすくなる。多くの分子種が存在し（ヒトでは薬物代謝に関するものは約20種）、基質特異性が低いので20種の酵素で100万以上の脂溶性の化合物を代謝できる。また遺伝型が多く、これが薬物代謝の個人差の原因となっている。

（５）鎮咳薬について分類を示して説明せよ。　中枢性鎮咳薬…咳中枢の求心性インパルスに対する閾値を上昇させて咳反射を抑制する。　末梢性鎮咳薬…気道粘膜における求心性インパルスの生成を抑制する。

３．（１）EAD・DADの発生する機序と治療の仕方について書け。　EAD…心筋の活動電位の第3相が不活性化してQTが延長するか、IKrの選択的阻害薬による薬物誘発性のために、再分極相K電流がブロックされることによる。治療は活動電位持続時間を短縮させればよく、Ikを増強させたり、INaやIca.Lをブロックすることで活動電位持続時間を短縮させることができる。 DAD…交感神経過緊張やジギタリス中毒などにより、細胞内ストアヘのCa overloadが引き起こされ、Caの自発的誘発が生じ、Ca依存性非特異的陽イオンチャネルが活性化されることによる。治療はベラパミルの投与がある。Caチャネル阻害によりCa負荷を軽減すればよい。

（２）re-entryの治療を2つ以上のイオン機構から説明せよ。　re-entryはブロック箇所での伝導速度が落ちることにより他の経路から回り込んだインパルスにより脱分極が生じることによる。したがって、実効不応期を延長できれば良い。 Naチャネル阻害薬…Naチャネルの阻害により不活性化からの回復が起こらず実効不応期が延びる。 Kチャネル阻害薬…Kチャネル阻害により再分極が抑制され実効不応期が伸びる。

４．（１）ジギタリスとcAMP増加薬の違いについて書け。（２）Ca感受性増加薬の利点について書け。　　平成１２年度大問４参照

５．（１）２型糖尿病薬の薬理作用（薬品名と薬理作用の選択肢有）

（２）抗甲状腺薬の作用機序を挙げ、発現時間が遅い理由について説明せよ。チロキシン合成阻害薬…甲状腺のペルオキシダーゼを阻害し、チログロブリンのヨウ素化を抑制する。ヨウ素取り込み阻害薬…甲状腺のNa+/I-シンポーターによる能動的I-取り込みを阻害して甲状腺ホルモンの合成を阻害する。以上の薬剤は、甲状腺ホルモン合成を阻害するが、投薬以降の合成のみを阻害するものであり、投薬以前の過剰な甲状腺ホルモンの効果を直ちに抑制するものではない。（すでに合成されたホルモンを使い切るのには長い時間がかかる）

６．（１）NSAIDの副作用には消化器潰瘍と不耐性があるが、それぞれが起こる機序について説明せよ。　消化器潰瘍…シクロオキシダーゼ阻害によって、消化管粘膜で粘液を分泌させたり血流量を増加させたりして消化管粘膜を保護しているプロスタグランジンの生成が抑制されるため。不耐性…？

（２）解熱鎮痛薬の副作用が起こる機序をピリン系と非ピリン系について書け。

７．（１）浸透圧下剤と刺激性下剤の作用機序の違いについて書け。浸透圧下剤…腸管粘膜から吸収されにくく、腸管内を高張液状態にすることで腸管腔の水分を保持するとともに組織から腸管腔に水を吸引して腸管内容量を増加させ、水様便を排出する。刺激性下剤…腸粘膜直接刺激作用、知覚神経終末刺激作用により壁内神経叢の反射を亢進させて蠕動運動を亢進する。胃粘膜に対する刺激作用は示さず腸で作用を示す。

（２）Glycyrrhizinを使用する病気を挙げよ。慢性肝炎など…。

（３）PPIの作用機序を書け。（プロトンポンプ阻害薬のこと）壁細胞に存在するH+,K+-ATPアーゼ（プロトンポンプ）は胃酸分泌過程における最終機構であるが、PPIはこのプロトンポンプのSH基と反応して酵素活性を阻害し、壁細胞からの酸分泌を抑制する。

（４）悪性腫瘍治療薬の副作用によって生じる嘔吐と船酔いで起こる嘔吐の違いについて説明せよ。

８．ピルの作用機序を女性の性周期と共に説明せよ。　卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤であり、経口避妊薬として用いられる。月経周期28日にあわせて21日間内服、7日間休薬を繰り返すことで、視床下部－下垂体系に作用しGnRH、ゴナドトロピンの分泌を抑制して排卵を抑制する。これが主な避妊機序である。また、子宮頚管の精子進入障害、卵管の胚輸送障害、子宮内膜の着床障害も妊娠を阻害するのに役立つ。

９．リアノジン受容体の神経筋接合部での役割について書け。　横管系と筋小胞体の近接部で筋小胞体側に存在し、細胞膜の脱分極に際して相対する細胞膜に存在するL型Caチャネルから情報を受け取りCa2+を放出する。CICRの性質を持つため、骨格筋の収縮を引き起こすCa2+シグナルの形成に関与している。

３．抗喘息薬を作用機序によって分類し、それぞれ１つずつ例を挙げて説明せよ。・気管支拡張薬　　　テオフィリン：PDE阻害作用により気管支平滑筋を弛緩。　　　プロカテロール：β２受容体作用によって気管支平滑筋を弛緩。・ケミカルメディエーター遊離抑制薬　　　クロモグリク酸：気管支粘膜の肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離抑制作用により発作を予防。・抗ヒスタミン薬　　　テルフェナジン：抗ヒスタミン作用によりケミカルメディエーターの遊離抑制。・抗コリン薬　　　イプラトロピウム・コルチコステロイド　　　ベクロメタゾン：局所へのＴリンパ球、マクロファージ、好酸球の滲出抑制。・去痰薬：気管支内の喀痰を薄めて喀出を容易にして咳を抑制・抗トロンボキサン薬　　　オザグレル・抗ロイコトリエン薬　　　プランルカスト・Th2サイトカイン阻害薬　　　スプラタスト

４．ホルモンについての記号選択問題（５問）（平成９年度追試Ⅴを参照）

（５、６はいずれか１問を選択）５．高血圧治療薬について、Ca拮抗薬、交感神経系作用薬・阻害薬、降圧利尿薬の利点と欠点を挙げ、説明せよ。

高血圧治療薬利点欠点 Ca拮抗薬年齢・レニン活性・交感神経活性に関係なく強力な降圧作用。代謝面の悪影響がない。動脈硬化の伸展阻止作用。顔面紅潮、動悸、頭痛、便秘、下肢の浮腫、歯肉炎などを生ずる。脳・心血管系合併症を発症する可能性。交感神経系作用薬副交感神経優位となるため、鼻閉、下痢傾向、起立性低血圧を生じたり、カテコラミンの枯渇からうつ状態、Parkinson症候群をきたすことがある。降圧利尿薬１日１回の投与で軽・中等症高血圧患者の約60％に有意な降圧をもたらす。急激に降圧させることなく、重篤な副作用がない。Naや水貯留を除去する。他薬と併用しやすい。安価。低K血症の他、糖や脂質代謝に悪影響を与える。血清尿酸値を上昇させて痛風を生じやすい。血液凝縮により血栓を生じやすい。

６．不整脈の発生機序を３つに分けて述べ、それぞれに対する薬の例を挙げ、その作用機序を述べよ。 ○刺激生成の異常・プロプラノール：β1受容体拮抗薬で第４相の抑制・キニジン：Naチャネル阻害薬で活動電位閾値の増加 ○興奮伝導の異常・ベラパミル：Caチャネル阻害薬で不活性化からの回復遅延・アミオダロン：Kチャネル阻害薬で活動電位の持続時間延長 ○上記２つの機序が同時に発生

７．強心薬を作用機序によって分類し、それぞれ２つ例を挙げて説明せよ。 ○Na-K ATPase阻害薬：ジギトキシン・ジゴキシン Na,K-ATPaseを阻害。細胞内Na濃度が上昇すると、普段はCaイオン1つをくみ出し、Naイオン3,4つを取り込むNa/Ca exchangeが逆に働き、Naを排出してCaが流入する。こうして細胞内Ca濃度が上昇するために、心収縮力が上昇する。 ○PDE阻害薬：アムリノン cAMP分解酵素であるPDE活性の抑制により、細胞内cAMPが増加。これによりCa storeからのCa releaseが増加するので収縮力が増強。 ○アドレナリンβ受容体作用薬：ドブタミン・ドパミン β1受容体を刺激して心収縮力の増強。 ○Ca感受性増強薬：ピモベンダン収縮蛋白のCaに対する感受性を増強して収縮力を回復。 ○血管拡張薬：ニトロプルシド・ヒドラジン前負荷・後負荷を軽減し、仕事量を減らすことで心筋酸素需要を減少させる。

８．免疫抑制剤CyclosporinＡおよびFK506の作用機序を、以下の言葉を使用して説明せよ。（T細胞、NFATの細胞質内画分、脱リン酸化、phosphatase活性、calucineurin、FKBP、TCR、cyclophillin、核内移行）Ｔ細胞受容体であるTCRが刺激されると、phosphatase活性によりPIレスポンスが亢進し、Ca storeからCaがreleaseされ、細胞内Ca濃度が増加。このCaとカルモジュリンによってcalucineurinが活性化される。また、細胞質中でリン酸化された状態のNF-ATc（IL-2遺伝子の転写因子）は核内に移行できないが、calucineurinで脱リン酸化されることで核内移行し、IL-2遺伝子などの転写活性を上げる。シクロスポリンはＴ細胞内のcyclophillinと複合体を形成し、NFATの核内移行を阻害し、FK506はFKBPと結合して同様の働きを示すことでIL-2蛋白の産生を阻害する。

９．排尿に関わるreceptorを２つ挙げ、agonist、antagonist、細胞内情報伝達も含めて説明せよ。 ○V2受容体：agonist；ADH　antagonist； cAMP依存性プロテインキナーゼによりリン酸化され活性化するとともに、exocytosisにより細胞膜の水チャネルが増加する。 ○鉱質ステロイドホルモン受容体：agonist；アルドステロン　antagonist；受容体にagonistが結合し複合体を形成すると、転写が起き蛋白質に翻訳される。この蛋白が尿細管腔側膜のNaチャネルを開き、細胞内へのNa流入を増加させ、側底膜側のNa-K ATPaseを活性化。

１０．今年、避妊薬としての低用量ピルが解禁となったが、ピルはエストロゲンとプロゲステロンとの合剤である。その作用機序を述べよ。　視床下部－下垂体系に作用しGnRH、ゴナドトロピンの分泌を抑制して排卵を抑制するのが主な避妊機序であるが、子宮頸管の精子侵入障害、卵管の胚輸送障害、子宮内膜の着床障害も妊娠を阻害するのに役立つ。

１１．消化器についての問題１）刺激性下剤の種類を１つ挙げ、その作用機序についても述べよ。　　ヒマシ油：リパーゼによりリシノール酸とグリセリンに分解され、リシノール酸は蠕動促進。グリセリンは粘滑作用を示す。

２）オメプラゾールの作用機序について述べよ。 H+-K+ ATPase阻害によって壁細胞からの酸分泌を抑制。

３）５-ＨＴ３receptor阻害がなぜ制吐作用を示すのか、説明せよ。　　嘔吐中枢に近い第４脳室底にある化学受容器引き金帯（CTZ）にはドパミンD2 receptorやヒスタミン５-ＨＴ３receptorが存在し、これらが刺激されると嘔吐を生じる。また、胃の機能に関与する５-ＨＴ３receptorが、胃から低位脳幹部に達する求心性迷走神経終末にも存在し、セロトニン刺激で嘔吐を誘発する。これらの５-ＨＴ３receptorを遮断することにより、制吐作用がもたらされる。

１２．（ＮＭＤＡreceptorについての問題：図つき）

１３．ＧＡＢＡreceptorについて（図つき）１）slowIPSPとは何か説明しなさい。 GABAB受容体がG蛋白質・セカンドメッセンジャー系を介して、Kチャネルを開口させることにより持続時間の長い抑制性シナプス後電位を発生させる。これをslowIPSPという。

２）fastIPSPとは何か説明しなさい。 GABAA受容体の内蔵しているClチャネルが開くと、Cl透過性が上昇し膜電位が過分極性の変化をするため、興奮性が低下する。この過分極性の変化をfastIPSPという。

３）slowIPSPを起こさずにfastIPSPを起こすにはどのようにすればよいか。　細胞外カリウム濃度を上げて、Ek＝静止膜電位にする。

４）細胞内外のクロールイオン濃度を等しくすると、電流の流れ方はどうなるか。細胞内外のC1-濃度が等しいので平衡電位はOmVだから、脱分極性にfastIPSPが起きる。よってCl-電流は外向きに流れる。 d-ツボクラリンあるいはサクシニルコリンによる骨格筋の過剰弛緩を回復させる目的でネオスチグミンを投与した場合、予想される反応の違いと理由を述べよ。 d-ツボクラリン…アセチルコリンと競り合ってニコチン受容体を占拠し、終板電位の大きさを減らす。 →コリンエステラーゼ阻害作用を持つネオスチグミンを投与すると、アセチルコリン濃度が相対的に上昇し、d-ツボクラリンの作用は減少する。サクシニルコリン…受容体に結合し、脱分極が起こる。その後もしばらく脱分極が持続した後、終板電位は回復しても脱分極しない状態となる。（脱感作） →この時、コリンエステラーゼ阻害剤を投与してアセチルコリンを増やしても効果がない。

８．次の記述の括弧の中に下記の語句群から適当な語句を選び、その番号を解答欄に記入せよ。１）シナプス前終末（nerve terminal）には放出した伝達物質を再び取り込む（ａ：5．トランスポーター）が存在する。ジアゼパム、クロールプロマジン、イミプラミン、バクロフェン、ＭＡＯ阻害剤のうち、（ a ）に影響を及ぼすのは（ｂ：15．イミプラミン）である。２）膜を（ｃ：46．４）回貫通する蛋白サブユニットよりなる受容体は、通常その構造の中にイオンチャネル（ion channel）を内包する。ＧＡＢＡA、ＧＡＢＡB、nicotinic、ＡＭＰＡ型グルタミン酸の各受容体のうち、このタイプに属さないものは（ｄ：25．ＧＡＢＡB）である。３）シナプス前終末におけるガバ受容体（ＧＡＢＡ receptor）は、Ａ型（ＧＡＢＡA）を介して（ｅ：31．クロール）チャネルの活性化を、Ｂ型（ＧＡＢＡB）を介して（ｆ：33．カルシウム）チャネルの抑制を引き起こし、いずれの場合も神経伝達を抑制する。４）グルタミン酸受容体（glutamate receptors）のうち、通常、細胞外マグネシウム（Ｍｇ）イオンにより抑制を受けているタイプは（ｇ：23．ＮＭＤＡ）型である。５）ドパミン受容体は、基本的にＤ１受容体とＤ２受容体に大別されるが、錐体外路症状の発現に関連が深いのは（ｈ：29．ドパミンＤ２）の方である。６）ＭＰＴＰ（methyl-phenyl-tetrahydropyridine）はパーキンソン症状、アルツハイマー型痴呆、鬱病、てんかん発作のうち（ｉ：37．パーキンソン症状）を引き起こす。７）（ｊ：12．ＬＳＤ）はセロトニンと共通する構造部分を持ち、幻覚などの精神症状を引き起こす。８）ハロペリドールはドパミンＤ１受容体とＤ２受容体のうち、（ｋ：29．ドパミンＤ２）に対する阻害作用が著しく強い。９）ＳＣＨ-23390はドパミンＤ１受容体とＤ２受容体のうち、（ｌ：28．ドパミンＤ１）に対する阻害作用が著しく強い。 10）ニトラゼパム、クロールプロマジン、アンフェタミン、フェノバルビタールのうち、（ｍ：21．アンフェタミン）はカテコラミン作動性ニューロンにおいて神経終末からの伝達物質の遊離（vesicular exocytosis）を引き起こす薬物である。 11）パーキンソン病の治療には（ｎ：18．Ｌ-ドーパ）が用いられるが、メイジャートランキライザー投与による錐体外路（パーキンソン様）症状（extrapyramidal side effect）には禁忌であり、この場合は（ｏ：19．抗コリン薬）を用いる。

1．微小管　2．ミトコンドリア　3．受容体　4．シナプス小胞　5．トランスポーター　6．シナプスボタン 7．イオンチャネル　8．Ｇ蛋白　9．リン酸化酵素　10．ニトラゼパム　11．ジアゼパム　12．ＬＳＤ 13．ジフェニルヒダントイン　14．クロールプロマジン　15．イミプラミン　16．バクロフェン 17．ＭＡＯ阻害剤　18．Ｌ-ドーパ　19．抗コリン薬　20．モルフィン　21．アンフェタミン 22．フェノバルビタール　23．ＮＭＤＡ　24．ＧＡＢＡA　25．ＧＡＢＡB　26．nicotinic 27．ＡＭＰＡ型グルタミン酸　28．ドパミンＤ１　29．ドパミンＤ２　30．ヒスタミン　31．クロール 32．カリウム　33．カルシウム　34．ナトリウム　35．アルミニウム　36．マグネシウム 37．パーキンソン症状　38．アルツハイマー型痴呆　39．鬱病　40．てんかん発作 41．ハンチントン舞踏病　42．神経症 43．１　44．２　45．３　46．４　47．５　48．６　49．７　50．８

９．排尿筋及び尿道に作用する薬剤をそれぞれ一つ挙げ、その主たる作用部位、作用機序を記せ。　　プロピベリン…抗コリン作用薬。膀胱平滑筋のムスカリン受容体と拮抗して膀胱の収縮を抑制する。頻尿、尿失禁を改善する。　　タムスロシン…α1受容体阻害薬。α1A受容体遮断作用により、前立腺・前立腺部尿道の平滑筋を弛緩させ尿道内圧を低下し、排尿困難を改善する。